中大成功破解免疫細胞變異機理 為腎病治療燃點新希望

香港中文大學(中大)醫學院一項最新研究成功破解腎功能衰退原因,針對巨噬細胞Pou4f1的基因標靶治療,能夠有效阻止腎臟纖維化,為腎病治療開創新方向。

治療腎病的新策略

腎臟是人體最重要的器官之一,負責排出體內毒素和代謝廢物。慢性腎功能疾病可分為原發性或繼發性,後者是由其他疾病引伸出來的併發症,如糖尿病、癌症、細菌和病毒感染,包括新型冠狀病毒;當病情嚴重至腎衰竭可導致死亡。腎病目前仍然缺乏有效的治療方法,因而全球有超過600萬名患者由於腎衰竭而需要接受腎臟移植。

根據衞生署衞生防護中心統計,2018年共有1622位人士死於腎炎,腎變病綜合症和腎變病,九成以上是六十五歲以上長者,是香港的第六號殺手。除了藥物治療,血液透析及腹膜透析(一般稱為「洗血」或「洗肚」)外,腎臟移植是最有效醫治腎衰竭的方法,香港正在輪候腎臟移植的人數大約有2000人。

源於過度激活的巨噬細胞

巨噬細胞是人體免疫系統的重要組成部分,同時充當清道夫的角色,負責檢測、清除和擊退人體內的病原體及壞死細胞。

中大李卓敏生物醫學講座教授及醫學院內科及藥物治療學系教授藍輝耀教授表示:「我們最近發現,在受損腎臟中的巨噬細胞會因為長期過度活躍而直接轉化成致病性的肌成纖維細胞,大大加劇疤痕組織的增生。這個引致腎衰竭的關鍵現象稱為『巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化』(Macrophage-Myofibroblast Transition, MMT)。」

抑制「巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化」 可減緩腎衰竭

此科學圖像顯示了研究患者腎臟中存在Pou4f1基因表達的「巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化」細胞。(相片來源:中文大學醫學院)

中大研究團隊發現,當巨噬細胞異常地表達出一個負責腦部神經元發育的轉錄因子Pou4f1時,MMT機制便會啟動。因此,透過抑制基因Pou4f1在腎臟的表達,有助制止巨噬細胞轉化為肌成纖維細胞,繼而大大減慢腎衰竭的發展。

中大醫學院病理解剖及細胞學系助理教授鄧銘權博士利用最新的生物信息學平台,以單細胞分辨率重建MMT的基因調控網絡,發現腦神經獨有基因Pou4f1在腎病中可能擔當重要角色。因而啟發研究團隊再作進一步假設,透過阻止巨噬細胞表達Pou4f1基因,減慢病人的腎功能衰退情況。

研究團隊繼而開展臨床前研究,於兩個小鼠腎病模型進行基因治療,精準地抑制巨噬細胞中的Pou4f1基因表達,證實能有效阻止MMT的啟動,防止受損腎臟惡化。鄧銘權博士憑相關研究於2019年獲中大醫學院頒發Faculty Innovation Award。

中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授表示:「免疫療法在癌症上已被廣泛接納,現階段是探索它治療其他疾病的可能性。在是次研究中,我們確定了一個引致器官衰竭的新機制 MMT,並成功開發出一種新型免疫基因療法,作為控制腎病的新策略。」

藍輝耀教授補充:「我們亦發明了一種創新的無病毒基因治療方法,能透過它精確地抑制腎臟組織中的Pou4f1基因表達,或於將來發展出一個嶄新、有效及安全的腎病治療方案。」研究團隊現正開發能有效預防MMT的抑制劑,為腎病免疫療法開闢新方向。

研究全文可參閱:https://www.pnas.org/content/117/34/20741

(沈高/撰文報導)

延伸閱讀:
衞生署衞生防護中心
https://www.chp.gov.hk/tc/statistics/data/10/27/340.html

中大癌症篩查發現大腸癌癌前病變 超重及肥胖增加患癌風險
https://pm-news.hk/2020/09/29/cuhk-cancerproject/

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